Ideea înfiinţării acestui liceu se pare că a prins contur după conferinţa profesorilor români din 2 decembrie 1918  şi s-a consolidat după 3 ianuarie 1919 când Consiliul Dirigent a hotărât preluarea şcolilor, cu întregul lor inventar, prin delegaţii desemnaţi de către prefecţii judeţelor.

Ziua în care s-a făcut deschiderea oficială a cursurilor liceului care avea să primească numele simbolic de „Mihai Viteazul” este considerată luni, 3 februarie 1919, când s-a făcut deschiderea oficială a cursurilor, printr-un serviciu divin oficiat la cele două biserici protopopeşti din oraş (ortodoxă şi greco-catolică) în prezenţa elevilor, profesorilor, oficialităţilor şi părinţilor.

În aceeaşi zi s-au instalat în funcţie şi primele cadrele didactice. Liceul de Stat „Mihai Viteazul”  era de băieţi. Fetele erau primite numai ca particulare. Iniţial, liceul a funcţionat cu patru clase (127 elevi ordinari şi 45 particulari dintre care 37 fete) în localul  fostei Şcoli Civile de Stat Maghiare.

În anul şcolar următor 1919/1920 s-au pus bazele bibliotecilor pentru profesori şi, separat pentru elevi şi se editează primul anuar al liceului.
La  25 iunie 1922 liceul este vizitat de ministrul învăţământului, Constantin Anghelescu, care, impresionat de ordinea şi disciplina din sălile de clasă dar şi de condiţiile improprii de lucru din localul şcolii, a promis suma de un milion de lei pentru începerea construcţiei unui nou local.
Mai apoi, Parlamentul României votează, în acest scop, suma de 25 milioane lei, astfel că lucrările la noul local (clădirea actuală) încep în aprilie 1923 pe terenul în suprafaţă de şapte iugăre şi 1032 stânjeni pătraţi (200/200 m) donaţi de către proprietarii Cirlea Ioan şi fiul.

În următorii anii s-a continuat editarea anuarelor, a revistei de ştiinţă şi literatură „Gând tineresc” s-au îmbogăţit colecţiile bibliotecii, muzeului de istorie şi arheologie (în anul 1924 liceul a contribuit cu o colecţie de puşti, pistoale, săbii şi lănci la înfiinţarea muzeului memorial Avram Iancu, de la Vidra de Sus), de ştiinţe naturale, în curtea liceului a fost creată o mică grădină botanică. Au activat Societăţi de lectură: „George Coşbuc” „Ion Creangă”, Societatea muzicală „Iacob Mureşianu”, Clubul sportiv „Mihai Viteazul”, Societatea de Gimnastică şi Sport,  Societăţi religioase „Lumina”,  „Sfântul Gheorghe”a elevilor ortodoxi şi „Sfânta Maria”, „Sfântul Dumiru” a elevilor greco-catolici, Societatea de Cruce Roşie.

Deşi lucrările la noul local debutează în 1923 finalizarea construcţiei s-a realizat abia în 1940, astfel că începând cu anul şcolar 1940/1941 la 7 noiembrie debutează cursurile în actuala clădire.

Situaţia politică şi socială se agravează în următorii ani, influenţând negativ procesul de învăţământ. În anul şcolar 1944/1945, judeţul devine teatru de război iar liceul este evacuat, el fiind transformat în spital militar sovietic.

Din anul şcolar 1945/1946 liceul îşi reia cursurile în clădirea proprie. Începând cu acelaşi an şcolar apar primele măsuri de reorganizare a procesului de învăţământ, în funcţie de noua politică a guvernului doctor Petru Groza.

În următorii ani are loc curăţirea aparatului didactic de elementele „necorespunzătoare”, politizarea procesului de învăţământ, cenzurarea publicaţiilor liceului, apoi suspendarea lor, introducerea obligativităţii studierii limbii ruse, eliminarea din Planurile de învăţământ a limbii franceze, engleze, italiene.

În anul şcolar 1956/1957 liceului i se schimbă denumirea în Şcoala Medie Mixtă nr. 2 iar la 1 septembrie 1960 se uneşte cu Şcoala Medie „Horea Cloşca şi Crişan” (fostul liceu de fete).

Astfel că se va renunţa la denumirea de Şcoală Medie şi se va reveni la cea de liceu – Liceul „Horea Cloşca şi Crişan”.

Din anul şcolar 1977/1978 titulatura şcolii se schimbă devenind Liceul de matematică- fizică „Horea Cloşca şi Crişan” iar la data de 28 februarie 1999 liceului i se atribuie denumirea de Colegiul Naţional „Horea Cloşca şi Crişan”.

Cu toate  schimbările şi transformările din  domeniul politic, social, economic, educativ  , o constantă se poate urmări în evoluţia de 92  ani ai  şcolii şi anume că încă de la înfiinţare liceul s-a impus în peisajul alba-iulian ca un principal  focar de cultură şi civilizaţie, el fiind pentru  toate cele 91 de promoţii un loc care le-a oferit şansa cunoaşterii şi consolidării de concepte  precum libertatea, toleranţa, corectitudinea, adevărul, unde au învăţat  să treacă de la tradiţie la  inovaţie , să aibă libertatea de a alege, de a nu copia, de a nu mima.

Drept urmare, întreaga activitate a cadrelor didactice  s-a subordonat principiului că şcoala este pentru elevi  un loc pentru muncă dar şi pentru viaţă, pentru a descoperi   lucruri noi, a lega prietenii, a elabora proiecte, unele cu implicaţii extrem de profunde pentru viitor, pentru a primii şi a-şi asuma responsabilităţi.

Specificul liceului este dat în primul rând de climatul de învăţare şi de învăţământul de performanţă pe care urmăresc să-l realizeze cu consecvenţă şi profesorii şi elevii, rezultatele confirmând un evident progres, ceea ce  conferă prestigiu acestui colegiu.

Eficienţa activităţii desfăşurată  de Colegiul Naţional „Horea Cloşca şi Crişan” din Alba Iulia  poate fi măsurată prin aportul  generaţiilor de absolvenţi care lansate în viaţă an de an, au devenit personalităţi de marcă în diferite domenii de activitate, au înălţat valorile spirituale, ştiinţifice, morale, artistice, tehnice, pentru promovarea libertăţii, a binelui, a utilului, a frumosului şi a adevărului.

Toate acestea dovedesc  importanţa şi rolul acestei instituţii şcolare în viaţa comunităţii locale, naţionale şi chiar internaţionale.
Drept urmare misiunea colegiului nostru, conturată în timp, este de forma cetăţeni activi, conştienţi de propria lor identitate în contextul local, naţional, european.